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心血管疾患分子機構解明グループ

新着情報

2018年7月

 西野共達が第50回日本動脈硬化学会でYIA最優秀賞を受賞しました。

2018年3月

 桑原康秀が第82回日本循環器学会でYIA優秀賞を受賞しました。

2014年10月

 尾野 亘、桑原 康秀らの研究成果”MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Cardiomyocytes and High-Fat Diet-Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through Suppression of the LKB1/AMPK Pathway”がCirculation Research誌に掲載されることになりました。
「Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Watanabe S, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Otsu K, Kita T, Kimura T, Ono K. MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Cardiomyocytes and High-Fat Diet-Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through Suppression of the LKB1/AMPK Pathway Circ Res. 
Circ Res. 2015 Jan 16;116(2):279-88.

2014年6月

尾野 亘、堀江 貴裕、西野 共達らの研究成果"MicroRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1) exhibit reduced HDL-C in vivo"が、2014年6月16日に英国ネイチャー出版グループのオンライン雑誌「Scientific Reports」で公開されました。またこの成果は、朝日新聞(6月17日 夕刊7面)、京都新聞(6月17日 27面)、産経新聞(6月17日 26面)、日本経済新聞(6月17日 38面)および日刊工業新聞(6月17日24面)に掲載されました。当大学ホームページにて詳細がご覧頂けます。

2013年12月

尾野 亘、堀江 貴裕、西野 共達らの研究成果"MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice"が、2013年12月に英国科学雑誌「Nature Communications」誌のオンライン版に掲載されました。またこの成果は、朝日新聞(12月4日 6面)、京都新聞(12月8日 28面)、および日刊工業新聞(12月4日 17面)に掲載されました。当大学ホームページにて詳細がご覧頂けます。  

2010年9月

尾野 亘、堀江 貴裕らの研究成果"MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element-binding protein 2 (Srebp2) regulates HDL in vivo"が、2010年9月に米国科学アカデミー紀要(オンライン版)に掲載されました。またこの成果は、朝日新聞(9月28日 32面)、京都新聞(9月21日 22面)、日刊工業新聞(9月21日 23面)、日本経済新聞(9月21日 30面)および読売新聞(9月21日 2面)に掲載されました。当大学ホームページにて詳細がご覧頂けます。 

 

 

当研究室の概要

当研究室の概要

私たちは分子生物学的な手法を中心として、様々な角度から循環器疾患の分子メカニズムの解明を目指して研究を進めています。特に、疾患発症の根本原因、全身の各臓器(およびそれを構成する細胞)を結びつける共通分子基盤に着目しています。中でもゲノムの中で遺伝子以外の領域から転写されるRNA(ノンコーディングRNA)が起こす現象の解明を精力的に行っています。こうしたノンコーディングRNAの機能の解明は、思いもよらない生命現象を担っている可能性があります。さらに、循環器疾患の診断に役立つバイオマーカー探索や、心筋梗塞・心不全に対する新規治療薬の開発も行っています。



所属者


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  • 尾野 亘(准教授)
  • 循環器内科専門医、日本内科学会専門医、医学博士、FAHA、日本動脈硬化学会動脈硬化専門医
  • 中島 康弘(特定病院助教)
  • 堀江 貴裕(助教)
  • 西 仁勇(先制医療・生活習慣病研究センター特定准教授)
  • 桑原 康秀(留学中)
  • 馬場 理(留学中)
  • 中尾 哲史(医員)
  • 西賀 雅隆(留学中)
  • 西野 共達(特定助教)
  • 中関 典子(研究員)
  • 井手 裕也(特定助教)
  • 木村昌弘(大学院生)
  • 辻 修平(大学院生)
  • Randolph Ruiz Rodriguez(大学院生)
  • 大谷 千春(大学院生)
  • 山﨑 智弘(大学院生)
  • 宮阪 由依(大学院生/修士課程)
  • 渡邉 利光(研究生)
  • 徐 斯佳(研究生)
  • 曽和 尚也(研究補佐員)
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研究内容

1.はじめに

  1990 年代初頭までは,分子生物学のセントラルドグマ(Central Dogma)とは、設計図としてのDNA がメッセンジャーRNA に転写され,メッセンジャーRNA がポリペプチドやタンパク質に翻訳されて,遺伝情報を反映して特異的な機能が得られることとされていました。
 一方,ヒトゲノム計画によりヒトゲノム30 億塩基対の中に存在するタンパク質コード遺伝子約3 万個が同定されましたが、通常の遺伝子の占める割合はヒトゲノムの約3 %にすぎないことが分かりました。それ以外の非コードDNA領域には、遺伝子の発現、DNA複製の開始、遺伝子増幅や改変を引き起こすホットスポットなどがあることが示されましたが、それ以外にも多くのRNA転写産物があることが分かってきました。これらの非コードRNA (non-coding RNA (ncRNA))は無用のものと長い間考えられていましたが、近年の一連の研究成果から,それらのncRNAが細胞や生体を制御する主要伝達経路において重要な役割を担うことが示唆されてきています。
 中でも、核内の低分子RNAや20塩基程度のmicroRNA (miRNA; miR)には、発生、分化、代謝、発がんにおける機能があることが多くの研究で明らかとなっていますし、数百から数千塩基対に達する「長鎖ncRNA (long non-coding RNA; lncRNA)」についての研究も最近急速に進展してきています。
 

2.非コードRNAの生体における役割

①マイクロRNA (microRNA, miR)

 タンパク質を作らない、ncRNAの中でmiRNAは、特異的な標的蛋白の翻訳抑制に働いています。miRNAの数は生物の複雑さと共に増加し、ヒトゲノムには約2500個のmiRNAが存在するとみられています。
 我々はSREBP-2遺伝子のイントロン16にあるmiR-33a欠損マウスを作成し、血中HDLコレステロールが著増することを見いだしました(Proc Natl Acad Sci U S A. 2010)。このマウスをApoe欠損動脈硬化モデルマウスと交配したところ、著明に動脈硬化の抑制(図1)、脂質の蓄積の低下、および炎症細胞浸潤の抑制が認められました。 (J Am Heart Assoc. 2012)。さらに様々のモデル動物やヒトサンプルを用いて、その生体での意義の検討を続けています(Nature Commun 2013, Sci Rep 2014, J Neurosci 2015, Circ Res 2017, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017, Mol Cell Biol 2018など)。
 一方、げっ歯類以外の大型の哺乳類においては、SREBP-1遺伝子のイントロンにmiR-33bという同種のマイクロRNAが存在するが、これはマウスにはないため、生体でのmiR-33bの働きが解析できませんでした。我々はmiR-33bノックインマウスを作成し、こればmiR-33欠損マウスと鏡像関係にHDL-Cの低下を示すことを報告しました(Sci Rep 2014)、さらに、miR-33a過剰発現マウス、臓器特異的miR-33欠損マウスなどの遺伝子改変マウスをすでに作成しており、これらを用いて、miR-33a/bの生理的意義を解明したいと考えています(論文投稿中)。現在、合成核酸によるmiR-33a/bの抑制治療に向けての研究も進行中です。
 

②心肥大・心不全に関わる長鎖非コードRNA (long ncRNA, lncRNA)

 一方、200塩基以上のlncRNAにも重要な働きをするものが存在します。我々は、心肥大や心不全におけるlncRNAの機能を解明するために、心肥大、心不全をきたしたマウス心臓で有意に発現上昇するlncRNAを網羅的に解析しています。その中の1つのlincRNAの欠損マウスを作成したところ、心臓が小さくなることを見出しました。また、その心臓に圧負荷をかけたところ、心不全を呈しました。さらにこのlincRNAが担う分子メカニズムを解明中です。
 

③動脈硬化に関わるlncRNA

細胞内コレステロールの変動にともなって発現が変化するlncRNAの機能についても遺伝子欠損マウスを作成して解析しています。
 

④血中・体液中miRNAの診断への応用

 細胞の中だけでなく、血液を含む体液中にもmiRNAが脂質膜に包まれて存在しています。我々は心血管疾患の患者血清中のmiRNAについて検討しました。その結果、急性冠症候群において、胸痛発症後トロポニンTよりも早期に末梢血にmiR-133aが上昇し、これがトロポニンTレベルとよく相関することを見出しました (Circulation: Cardiovascular Genetics. 2011)(図2)。
 心筋梗塞におけるmiR-133aの局在を、心筋梗塞後のマウスの心臓においてin situ hybridization法により検討したところ、miR-133aは正常心筋細胞の核周囲に存在し、心筋梗塞巣周辺領域では現象し、梗塞巣においては消失していました(図3)。このことより、心筋梗塞においては、心筋細胞中のmiR-133aが血中に流れ出しているものと考えられます。
 さらに心血管疾患症例において、血中および体液中のmiRNAが診断マーカーに使えるかどうかについても検討をつづけています(PLoS One 2015, ESC Heart Failure 2017)。

(図1)
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(図2)
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(図3)
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3.網羅的スクリーニングによる疾患関連分子の解析

 我々は代謝ストレスに暴露された時に心筋細胞から誘導される分泌蛋白、および膜型蛋白をシグナルシークエンストラップ法によって網羅的にスクリーニングし、Neural cell adhesion molecule (NCAM)というⅠ型膜蛋白を同定しました (J Mol Cell Cardiol. 2010)。さらにヒトの心筋症において、心機能の低下に伴ってNCAMの発現が上昇することも見出しました(Circulation; Heart Failure. 2014)。
 さらに、DecipherというsiRNAライブラリーを用いて、新規細胞内シグナル経路に関わる分子を複数同定し、遺伝子欠損マウスを作成して生体での機能解析を続けています。

 

4.臓器を構成する細胞間コミュニケーションの解析

 疾患は遺伝子の発現変化のみによって生じるわけではありません。細胞間や臓器間の関連性も大変重要な解析対象と考えています。
 脂肪組織においては、ペリオスチンというマトリセルラータンパクが肥満の際に著明に増加して、マクロファージを呼び寄せて脂肪組織の炎症を惹起するとともに、脂肪組織の線維化、さらにはインスリン抵抗性に関わることを明らかにしました(Sci Rep 2018)(図4)。
 また、特定の細胞に細胞死を誘導することのできるマウスを用いて、心臓を構成する細胞同士の関係を解析しています。今後、この手法を用いて、心不全が発症する際のキープレーヤーが明らかになると考えています。

(図4)
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  5.心筋梗塞・心不全治療薬の開発 現在、わが国の疾患別死因の中で、心疾患は15.2%を占め、悪性新生物に続いて第2番目となっています。その中でも虚血性心疾患への対策はまだ不十分で、心筋梗塞早期の血流再開(再灌流療法)は可能であるが、再灌流に伴って起こる心筋障害(再灌流障害)に対する治療法は皆無です。生命科学研究科の垣塚先生との共同研究において、細胞内ATP維持に関わる低分子化合物の臨床応用に向けた開発を行っています。

 

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発表論文

  1. Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo Nakazeki-F, Nishiga-M, Horie-T, Nishi-H, Nakashima-Y, Baba-O, Kuwabara-Y, Nishino-T, Nakao-T, Ide-Y, Koyama-S, Kimura M, Tsuji S, Sowa N, Yoshida S, Conway S, Yanagita M, Kimura T, and Ono K. Sci Rep. 2018;8(1):8553.
  2. Baba O, Horie T, Nakao T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K. MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. Mol Cell Biol. 2018;38(14).
  3. Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T. Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases. Circulation J. 2018 Mar 10. doi: 10.1253/circj.CJ-18-0169.
  4. Tsumaru S, Masumoto H, Minakata K, Izuhara M, Yamazaki K, Ikeda T, Ono K, Sakata R, Minatoya K. Therapeutic angiogenesis by local sustained release of microRNA-126 using poly lactic-co-glycolic acid nanoparticles in murine hindlimb ischemia. J Vasc Surg. 2017 Dec 11. pii: S0741-5214(17)32362-5. doi:10.1016/j.jvs.2017.08.097. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29242072.
  5. Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasagawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K. Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Nov;37(11):2161-2170. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309768. Epub 2017 Sep 7. PMID: 28882868
  6. Kotaki R, Higuchi H, Ogiya D, Katahira Y, Kurosaki N, Yukihira N, Ogata J, Yamamoto H, Mohamad Alba S, Azhim A, Kitajima T, Inoue S, Morishita K, Ono K, Koyama-Nasu R, Kotani A. Imbalanced expression of polycistronic miRNA in acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2017 Aug 22. doi: 10.1007/s12185-017-2314-1. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28831750.
  7. Chen PM, Ohno M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Matsuda S, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Inada T, Tanaka M, Kita T, Kimura T, Nishi E. Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2017 Sep 15;243:1-8. doi:10.1016/j.ijcard.2017.04.047. PubMed PMID: 28747015.
  8. Koyama S, Kuragaichi T, Sato Y, Kuwabara Y, Usami S, Horie T, Baba O, Hakuno D, Nakashima Y, Nishino T, Nishiga M, Nakao T, Arai H, Kimura T, Ono K. Dynamic changes of serum microRNA-122-5p through therapeutic courses indicates amelioration of acute liver injury accompanied by acute cardiac decompensation. ESC Heart Fail. 2017 May;4(2):112-121. doi: 10.1002/ehf2.12123. Epub 2016 Dec 1.
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  10. Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K. Prevention of Neointimal Formation Using miRNA-126-Containing Nanoparticle-Conjugated Stents in a Rabbit Model. PLoS One. 2017 Mar 2;12(3):e0172798. doi: 10.1371/journal.pone.0172798.
  11. Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K. MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. Circ Res. 2017;120:835-847. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309528.
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  58. Tamura Y, Sugimoto M, Murayama T, Ueda Y, Kanamori H, Ono K, Ariyasu H, Akamizu T, Kita T, Yokode M, Arai H. Inhibition of CCR2 Ameliorates Insulin Resistance and Hepatic Steatosis in db/db Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:2195-201.
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  61. Wada H, Abe M, Ono K, Morimoto T, Kawamura T, Takaya T, Satoh N, Fujita M, Kita T, Shimatsu A, Hasegawa K. Statins activate GATA-6 and induce differentiated vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008;374:731-6.
  62. Takaya T, Kawamura T, Morimoto T, Ono K, Kita T, Shimatsu A, Hasegawa K. Identification of p300-targeted acetylated residues in GATA-4 during hypertrophic responses in cardiac myocytes. J Biol Chem. 2008;283:9828-35.
  63. Matsumae H, Yoshida Y, Ono K, Togi K, Inoue K, Furukawa Y, Nakashima Y, Kojima Y, Nobuyoshi M, Kita T, Tanaka M. Inhibition of CCN1 suppressed neointimal hyperplasia in a rat balloon injury model. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1077-83.
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受賞歴

尾野 亘

第19回日本臨床分子医学会『学会賞』(2016年)

第46回日本動脈硬化学会『五島雄一郎賞』(2014年)

堀江 貴裕

第23回日本血管生物医学会学術集会(CVMW2015)『Young Investigator’s Awards 優秀賞 』(2015年)

第47回日本動脈硬化学会『優秀ポスター賞』(2015年)

第一回国際心血管薬物治療法学会日本部会学術集会『研究奨励最優秀賞(基礎部門)』(2015年)

公益財団法人宇部興産学術振興財団『学術奨励賞』(2015年)

9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress 『Poster Award』(2014年)

公益財団法人 成人血管病研究振興財団『平成26年度岡本研究奨励賞』(2014年)

第51回日本臨床分子医学会『学術奨励賞』(2014年)

第八回高血圧と冠動脈疾患研究会『最優秀研究賞』(2013年)

第45回日本動脈硬化学会『第21回若手研究者奨励賞 最優秀賞』(2013年)

国際心血管薬物療法学会日本部会(J-ISCP)『若手研究奨励賞』(2013年)

第44回日本動脈硬化学会『優秀ポスター賞』(2012年)

3rd Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ『ポスターアワード優秀賞』(2012年)

第20回日本血管生物医学会学術集会[併催]第10回Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology『Best Award of Oral Session』(2012年)

公益財団法人 万有生命科学振興国際交流財団『第1回万有医学奨励賞優秀賞』(2012年)

第75回日本循環器学会 『Young Investigator’s Award 優秀賞』 (2011年)

長央 和也

第34回心筋生検研究会『Young Investigator’s Award』(2012年)

第10回京都心血管疾患フォーラム『研究部門最優秀賞』(2012年)

桑原 康秀

第52回 日本臨床分子医学会 『学術奨励賞(YIA)』 (2015年)

第九回 高血圧と冠動脈疾患研究会 研究賞 (2014年)

9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress 『Poster Award』(2014年)

馬場 理

第12回日本心臓財団・アステラス「動脈硬化Update」奨励研究 (2014年)

西野 共達

第13回日本心臓財団・アステラス「動脈硬化Update」奨励研究(2015年)

西賀 雅隆

第20回日本心血管内分泌代謝学会『若手研究奨励賞』(2016年)

第39回日本分子生物学会年会『優秀ポスター賞』(2016年)

第20回日本心不全学会学術集会『YIA審査講演(基礎)優秀賞』(2016年)

 

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留学助成

馬場 理

   公益財団法人 万有生命科学振興国際交流財団 2015年度海外留学助成(2016年)

西 仁勇

第24回日本心臓財団・バイエル薬品海外留学助成(2011年)

小島 洋児

公益財団法人鈴木万平糖尿病財団 平成22年度海外留学助成(2010年)

 

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メンバー募集

心血管疾患分子機構解明グループでは、熱意を持って一緒に研究してくれるスタッフ(医員、大学院生、学生等)を募集しています。
連絡は尾野 亘までE-mailでお願いします。

  • e-mail: kohono*kuhp.kyoto-u.ac.jp

(上記*を@に変えてお送り下さい。e-mailの場合、タイトルは、「心血管疾患分子機構解明グループ スタッフ募集について」と記載してください。尚、京都大学医学部附属病院のサーバーシステムの事情により、メール受信がブロックされる場合があります。)


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