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不整脈電気生理グループ

当研究室の概要

近年の分子遺伝学の進歩によりQT延長症候群、ブルガダ症候群を代表とする家族性不整脈疾患の原因が心臓イオンチャネル遺伝子異常であることが分かってきました。我々は、主に不整脈疾患の遺伝的因子に焦点を当て、臨床・基礎研究を行っております。


心電図 心筋細胞活動電位

研究メンバー

  • 牧山 武(助教)
  • 西内 英(大学院生)
  • 早野 護(大学院生)
  • 張田 健志(大学院生)
  • 山本 雄大(大学院生)
  • 糀谷 泰彦(大学院生)
  • 廣瀬 紗也子(大学院生)
  • 横井 文香(大学院生)
  • 吉田 恭子(技術補佐員)
  • 大野 聖子(客員研究員)
  • 佐々木 健一(客員研究員)
  • 静田 聡(助教)
  • 赤尾 昌治(京都市立医療センター)
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研究内容

家族性不整脈の遺伝子診断・不整脈疾患の分子病態の解明

当院を含む国内多施設から症例を集めており(当研究室出身の滋賀医科大学呼吸循環器内科、堀江稔教授と共同研究)、対象疾患はQT延長・短縮症候群、ブルガダ症候群、家族性徐脈(洞不全症候群、房室ブロック)、家族性心房細動、アンダーセン症候群、家族性WPW症候群、不整脈源性右室心筋症、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍、ラミン関連心筋症(DCM+徐脈)など様々な家族性不整脈を解析しています。
患者末梢血よりDNAを抽出し、病気の原因と考えられる遺伝子のスクリーニングを行います。多検体を処理するため高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)を用い、異常の検出された検体においては、シーケンシングを行うことで遺伝子変異(塩基配列)を同定します。

スクリーニング

同定された変異遺伝子を持つ変異型イオンチャネル蛋白を培養細胞に発現させ、その機能をパッチクランプ法で解析することにより、チャネル機能と疾患の表現型の関連を理解しようと努めています。


パッチクランプ 検証

また、培養細胞での機能解析にとどまらず、モデル動物を樹立して、心電図や血行動態の取得、EPS解析、不整脈出現の成立機序やそれをregulateする因子の同定、治療法の確立を進めております。モデル動物以外にも、各種チャネル蛋白の分子間相互作用や、コンピューターシュミレーションを用いた不整脈の検証など、いろいろな側面から不整脈疾患に迫りたいと考えています。

新たな原因遺伝子の探索

家族性不整脈疾患において新たな原因遺伝子の探索・発見は、疾患の病態解明、治療法開発の大きな発展につながります。なかでも、ブルガダ症候群は働き盛りの中年男性において突然死を来たし、植込み型除細動器(ICD)以外に有効な治療法がない社会的にも非常に重要な疾患です。現在遺伝子異常(Naチャネル)が見つかるのは15%のみであり、まだ原因のほとんどは不明です。当研究室で集積してきた症例を用いて、イオンチャネル関連遺伝子のスクリーニングや連鎖解析を用いたポジショナルクローニングを行い、新たな原因遺伝子探索を目指しております。

疾患特異的ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた不整脈疾患の病態解明

我々の研究対象である心臓は、患者から採取することは困難であり、ヒトの心筋細胞を用いた研究はほぼ不可能でした。そのため、現在までは培養細胞やモデル動物(マウス、ラット、イヌなど)を用いた研究が進められてきました。しかし、vitroとvivo、また異なる種間では生理的メカニズムが異なる場合が多く、培養細胞やモデル動物と実際のヒト心筋の間にはmissing linkが存在します(下図)。ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いることにより、患者の心筋(疾患特異的ヒトiPS細胞由来心筋細胞)を作り出すことができ、これを解析することにより、missing linkを解明することができると考えています。

新たな手法

iPS細胞を用いることにより、実際の心筋細胞(iPS細胞由来)でより詳しい解析が可能になると期待されます。また、既知の遺伝子異常を認めない症例でも、iPS細胞由来心筋細胞の解析により、新たな原因遺伝子を発見する契機となります。
薬の薬効の検討---不整脈疾患患者のiPS細胞由来心筋細胞を用いることにより、抗不整脈薬の薬効評価、薬の催不整脈作用評価にも応用が期待されます。
ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた研究は、京都大学iPS研究センタースタッフ、吉田善紀先生と共同研究にて行っています。

最後に

遺伝的素因の疑われる不整脈患者さんがおられましたら、是非ともご紹介頂ければ幸いです。学問的観点のみならず遺伝子解析結果を患者さんの診療へ還元できればと考えております。また、当グループにご興味のある方も、以下までご連絡ください。

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連絡先

  • 京都大学医学部附属病院
    循環器内科
  • 助教 牧山 武
  • TEL: (075)751-3196:平日8時30分~17時30分
  • e-mail: makiyama@kuhp.kyoto-u.ac.jp

(e-mailの場合、タイトルは、「不整脈患者さんの紹介」または「不整脈・電気生理グループ スタッフ募集について」と記載してください。尚、京都大学医学部附属病院のサーバーシステムの事情により、メール受信がブロックされる場合があります。)


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