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炎症線維化機構解析グループ

当研究室の概要

  炎症は動脈硬化、虚血性心疾患、心筋炎、心筋症、不整脈など様々な疾患の原因とされており、その帰着像とされる線維化はそれらの疾患の病理学的な基盤となっています。しかし一方で、炎症や線維化が生体維持・創傷治癒に不可欠な機能であることは論を待ちません。また、抗炎症治療がそれらの疾患の治療に必ずしも有効でないことは、これまでの治験などから明らかになっています。これらのことから「炎症→線維化→疾患」という一般的な認識には、何か大事なことが見落されているのではないかと私たちは考えます。先入観を持たずに炎症を定義から見直すことで新たな疾患概念を構築すること、それに基づいて線維化を基盤とする循環器疾患の新たな治療戦略を開発することを目的に、研究を行っております。

 

所属者

  • ashidag2017.jpg芦田 昇(講師)
  • 原田 雅之(技術補佐員)
  • 河合 喬文(大学院生)
  • 杉岡 紗千子(大学院生)
  • 張 爽(大学院生)
  • 鄒 佳苗(大学院生)
  • 松本 譲(大学院生)
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研究内容

1. 独自の線維化マウスを用いた臓器線維化メカニズムの解析
 炎症が関与していると言われる疾患は多岐にわたりますが、その臓器組織において共通している特徴は線維化です。線維化は多段階から構成される炎症反応の最終段階にあたり、創傷治癒に欠かせない機構ですが、過度の線維化は臓器に著しい障害を来たします。このため線維化の制御は炎症が関与する疾患に対する治療開発の上で極めて重要なテーマですが、その有効な方策はいまだに確立されていません。その大きな理由として、炎症自体の定義がじつは曖昧であるにもかかわらず、線維化がその最終段階としてカテゴライズされてしまっていたことがあると考えます。また研究実務的な点では、これまで適切な線維化モデル動物が存在していなかったことが挙げられます。我々は独自の線維化・強皮症モデルマウスを開発、米国・日本において特許を取得しました(欧州申請中)。現在このマウスを用いて、実はよくわかっていない線維化機構の解明や、これまで存在していなかった線維化治療薬の開発を行なっています。なお日本結合組織学会の理事を拝命しており、日本の線維化研究の推進に少しでも貢献できればと思っています。

2. 心筋炎における心機能低下メカニズムの解析
 心筋炎はウィルス感染によって引き起こされる心機能低下を主な病態とする重要な疾患ですが、そのメカニズムは十分に解明されていません。我々は心筋炎マウスモデルを用いてその分子的機構を解析し、それに基づいた新たな治療戦略の確立を目指しています。

3. 血管石灰化メカニズムの解析
 これまで血管の石灰化は動脈硬化の延長上にあるものとされてきましたが、最近の臨床研究によると必ずしもそうではないことがわかってきました。例えばスタチンなど、動脈硬化に予防的に働く薬剤が石灰化には効果がないばかりか、逆に促進するとの報告もあります。最近我々は血管石灰化モデルマウスを用いて解析し、そのメカニズムと考えられる一端を報告しました。今後さらに解析を進め、石灰化進行抑制の治療戦略の確立を目指します。

4. 心臓発生における炎症反応の影響の解析
 妊娠中の感染症罹患が胎児の先天性心疾患発症に繋がることはよく知られていますが、その詳細な機構は未だ明らかにされていません。我々は心臓において炎症を活性化したマウスを作成したところ心臓発生の異常を認め、それによると思われる出生数時間以内での死亡を観察しました。現在その解析を行っており、妊娠中感染症による先天性心疾患発症のメカニズム解明につなげたいと考えています。
 上記以外にも全く新しい分子の解析など、炎症と線維化を軸に循環器疾患のメカニズム解明を行っています。

5. おわりに
 病気の原因としての炎症は一種のキーワード化しており、そこにはある種の思考停止がある、と自省とともに考えています。我々は「炎症=悪いこと」という偏見をもたないことを基本姿勢として研究を続けてきたところ、炎症はそんな単純なものでは決してないことが徐々に見えてきました。これから更に研究を進め、生体・疾患における炎症の本当の意味は何なのかを明らかにしていきたいと思っています。そしてそれが、本当の意味での抗炎症・抗線維化治療に結びつくと信じています。
 当グループでは熱意を持って一緒に研究してくれるメンバー(医員、大学院生、学生)を募集しています。連絡は芦田までE-mailでお願いします。

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業績

原著論文 *:Corresponding author

  1. Al-Huseini I, Ashida N*, Kimura T. Deletion of IKKβ in smooth muscle cells induces vascular calcification through β-catenin-Runx2 signaling. J Am Heart Assoc. 2018 Jan4;7(1). pii:e007405
  2. Tien DN, Kishihata M, Yoshikawa A, Hashimoto A, Sabe H, Nishi E, Kamei K, Arai H, Kita T, Kimura T, Yokode M, *Ashida N. AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-κB under inflammatory conditions. Sci Rep. 2014 May 28;4:5094.
  3. Ashida N*, Kishihata M, Tien DN, Kamei K, Kimura T, Yokode M. Aspirin augments the expression of adenomatous polyposis coli protein by suppression of ikkbeta. Biochem Biophys Res Commun. 2014;446:460-464.
  4. Ashida N*, SenBanerjee S, Kodama S, Foo SY, Coggins M, Spencer J, Zamiri P, Shen D, Li L, Sciuto T, Dvorak A, Gerszten RE, Lin C, Karin M, and *Rosenzweig A. IKKβ regulates essential functions of the vascular endothelium through kinase-dependent and -independent pathways. Nat. Commun. 2011 May 17;2:318
  5. Ashida N, Takechi H, Kita T, Arai H. Vortex-mediated mechanical stress induces integrin-dependent cell adhesion mediated by inositol 1,4,5-trisphosphate-sensitive Ca2+ release in THP-1 cells. J Biol Chem 2003 Mar 14; 278(11): 9327-31.(Recommended Paper at Faculty of 1000)
  6. Ashida N, Arai H, Yamasaki M, Kita T. Differential signaling for MCP-1-dependent integrin activation and chemotaxis. Ann New York Acad Sci 2001;947:387-9.
  7. Ashida N, Arai H, Yamasaki M, Kita T. Distinct signaling pathways for MCP-1-dependent integrin activation and chemotaxis. J Biol Chem 2001;276:16555-60.
  8. Yamasaki M, Arai H, Ishii K, Ashida N, Kita T. Monocyte chemoattractant protein 1 causes differential signalling mediated by proline-rich tyrosine kinase 2 in THP-1 cells. Biochem J 2001;355:751-6.
  9. Doi O, Mitsudo K, , Goto T, Hase T, Kadota K, Fujii M, Zenke M, Fujii S, Ashida N, Yamamoto H, Nishizaki M, Kameko M, Fuku Y, Kiyooka T. Prevention of Balloon Slippage with an Additional Buddy Guide Wire. Cardiovasc Intervent Ther. (previously Jap J Interv Cardiol. 以下同様) 1998;13:376-380.
  10. Ashida N, Mitsudo K, Doi O, Goto T, Hase T, Kadota K, Fujii M, Zenke M, Fujii S, Yamamoto H, Nishizaki M, Kameko M, Fuku Y, Kiyooka T, Uchiyama K. Utility of Multifunctional Probing Catheter Especially in Stenting Bifurcation Lesions. Cardiovasc Intervent Ther. 1998;13:19-24.
  11. Sugioka J, Mitsudo K, Doi O, Goto T, Hase T, Kadota K, Fujii M, Zenke M, Fujii S, Shibata Y, Ashida N, Yamamoto H, Nishizaki M, Kameko M. Stenting of Bifurcation Lesions with the Wiktor Stent. J Invas Cardiol 1998;10:181-186.
  12. Shibata Y, Doi O, Goto T, Hase T, Kadota K, Fujii M, Zenke M, Fujii S, Ashida N, Sugioka J, Yamamoto H, Nishizaki M, Kameko M, Mitsudo K. New guiding catheter for transradial PTCA. Cathe Cardiovasc Diag 1998;43:344-51.
  13. Shibata Y, Mitsudo K, Doi O, Goto T, Hase T, Kadota K, Fujii M, Zenke M, Fujii S, Ashida N, Yamamoto H, Sugioka J, Nishizaki M, and Kameko M. Coronary Stent Implantation for Ostial Lesions. Cardiovasc Intervent Ther. 1997;12:437-442.
  14. Nishio R, Someya M, Doi O, Goto T, Hase T, Kadota K, Fujii M, Zenke M, Fujii S, Shibata Y, Kouchi Y, Ashida N, and Mitsudo K. Usefulness of directional coronary atherectomy as a bail-out device for acute closure after coronary angioplasty.J Cardiol 1997;29:325-30.
  15. Goto T, Mitsudo K, Doi O, Hase T, Kadota K, Toda M, Zenke M, Fujii S, Shibata Y, Ashida N, Yamamoto H, Sugioka J, Nishizaki M, and Kameko M. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty as Reperfusion Therapy for Acute Myocardial Infarction: Analysis of Cases of Failure to Reperfuse. Cardiovasc Intervent Ther. 1997;12:129-137.
  16. Toda M, Mitsudo K, Doi O, Goto T, Hase T, Kadota K, Zenke M, Fujii S, Shibata Y, Ashida N, Yamamoto H, Sugioka J, Nishizaki M, and Fuku Y. Percutaneous Coronary Angioplasty of Totally Occluded Lesions. Cardiovasc Intervent Ther. 1996;11:419-426.
  17. Kadota K, Mitsudo K, Doi O, Goto T, Hase T, Toda M, Zenke M, Fujii S, Shibata Y, Kobayashi K, Kouchi H, Ashida N, and Yamamoto H. Mild Anticoagulation after Palmatz-Schatz Stent Implantation. Cardiovasc Intervent Ther. 1996;11:17-21.
  18. Kadota K, Mitsudo K, Doi O, Goto T, Hase T, Toda M, Zenke M, Fujii S, Shibata Y, Kouchi H, Kobayashi K, Ashida N, and Yamamoto H. Availability of Various Types of Coronary Stents and Results of PTCA. Cardiovasc Intervent Ther. 1995;10:483-488.

 

総説等

芦田 昇: 炎症シグナルの多彩な役割にみる抗炎症治療の問題点. 医学のあゆみ 246巻3号 Page261-262 (2013.7)

芦田 昇: 心血管系の慢性炎症:心血管系の慢性炎症の診断と治療 循環器疾患における抗炎症治療とその問題点. 別冊Bio Clinica: 慢性炎症と疾患1巻1号 Page103-108(2012.11)

芦田 昇: 炎症性シグナル分子の意外な役割. 医学のあゆみ(0039-2359)241巻12号 Page919-920 (2012.6)

 

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受賞

芦田 昇

第46回日本結合組織学会学術大会優秀演題賞 (2014年6月7日)

第7回血液・血管オルビス Young Investigator Award 最優秀賞 (2009年8月23日)

American Heart Association, Louis N. and Arnold M. Katz Basic Science Research Prize 優秀賞 (Finalist) (2007年11月6日)

Massachusetts General Hospital Fund for Medical Discovery, Postdoctoral Fellowship Award
(2004年7月1日)

Nguyen Tien Dat

7th Vietnamese-Japanese Students’ Scientific Exchange Meeting Best Paper Award (2014.9.13)

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知的財産

PCT (Patent Cooperation Treaty) 国際出願及び日・米・英・独・仏各国移行(科学技術振興機構外国特許出願支援制度採択)

発明の名称:NON-HUMAN ANIMAL MODEL FOR FIBROSIS AND USE THEREOF
出願番号:PCT/JP2013/079623
出願日:2013/10/31
出願人:京都大学(承継)、University of California, San Diego
日本 出願番号:特願2014-544591 移行日:2015/04/20
米国 出願番号:14/439,885 移行日:2015/04/30
欧州 出願番号:13851788.3 移行日:2015/05/21

米国特許取得

出願国:アメリカ合衆国
出願番号:14/439,885
発明の名称:NON-HUMAN ANIMAL MODEL FOR FIBROSIS AND USE THEREOF
      (線維化非ヒト動物及びその用途)
登録番号 :9565840(登録日:2017/02/14)
共同出願人 :(国)京都大学、カリフォルニア大学

日本国特許取得

出願番号:2014-544591
発明の名称:線維化非ヒト動物及びその用途
登録番号:6222665(登録日:2017/10/31)
出願人:(国)京都大学/カリフォルニア大学
 

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連絡先(研究関連のみ)

  • 京都大学大学院医学研究科循環器内科学 芦田 昇
  • e-mail: nashida*kuhp.kyoto-u.ac.jp
  • (上記*を@に変えてお送り下さい。タイトルは、「炎症線維化機構解析グループ メンバー募集について」と記載してください。」と記載してください。尚、京都大学医学部附属病院のサーバーシステムの事情により、メール受信がブロックされる場合があります。)

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