虚血性心疾患・動脈硬化研究グループ

当研究室の概要

動脈硬化の進展とそのプラーク破綻の分子機構の解明とその臨床応用を目指し、酸化LDLとその受容体LOX-1にフォーカスして研究をしています。可溶型LOX-1がそのバイオマーカーになることがわかっています。

私どもの研究グループでは、虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患の発症機構の解明と、その治療、診断への応用をめざし、これまで酸化LDLとその受容体に焦点をあてて研究を進めてきました。その中で、Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1)は、沢村達也博士（現、国立循環器病センター研究所脈管生理部長）と私どもとの共同研究により1997年に発見された酸化LDL受容体ですが(Nature 1997)、その後、米国のMehtaをはじめ世界中の多くの研究者により広く研究が進められています。私どもは、LOX-1がヒト動脈硬化病変で強く発現され(Circulation 1999)、催炎症性の刺激により発現誘導が惹起されること(Circ. Res. 1998)、そして酸化LDLによる血管平滑筋細胞のアポトーシスにLOX-1が関与すること(Arterioscler. Thramb. Vasc. Biol. 2001)、などを明らかにしました。また、スカベンジャー受容体としての多面的な機能として、細菌に対する接着、貪食能や(J. Immunol. 2001)、フィブロネクチンに対する接着能(FEBS Lett. 2001)、単核白血球に対する接着能(FEBS Lett. 2002)などがあることも示しました。昨年度は、平滑筋細胞増殖因子HB-EGFによる血管平滑筋細胞でのLOX-1の発現誘導を明らかにし (Atherosclerosis 2004)、LOX-1遺伝子の転写誘導の分子機構としてPPAR gamma によるものをはじめて示しました(BBRC 2004)。また、何らかのプロテアーゼにより細胞表面から切断されて生じる可溶型LOX-1が存在することを発見していましたが (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000)、可溶型LOX-1の血中濃度の測定がヒト血清で可能であり、急性冠症候群の急性期には、他の急性炎症性疾患と比べても、有意差をもって著明に上昇することが明らかとなりました。このように、可溶型LOX-1の診断的な臨床応用への道が拓かれました(Circulation 2005)。

一方、Scavenger receptor for phosphatidylserine and oxidized lipoprotein (SR-PSOX)は2000年に、京大ウイルス研米原伸教授らと私共との共同研究によって発見されたマクロファージに発現される新規酸化LDL受容体ですが(J. Biol. Chem. 2000)、その後、ほぼ同時期に発見された膜貫通型ケモカインCXCL16と同一分子であることが明らかとなり、CXCR6を発現する活性化Tリンパ球および細菌に対する接着能を有することも示されました(J. Immunol. 2003)。田中誠助教授（心臓発生・再生研究室）らとの共同研究により、SR-PSOX/CXCL16は、マクロファージのみならず炎症性弁膜疾患の弁を覆う内皮細胞および新生血管の内皮細胞にも発現され、SR-PSOX/CXCL16の発現部位には活性化されたCD8+ Tリンパ球の集積がみられること、さらにはSR-PSOX/CXCL16のCXCR6への接着によりVLA-4が活性化されVCAM-1への接着能が亢進することが示されました(Arterioscler. Thramb. Vasc. Biol. 2004)。また、老年内科荒井秀典講師らとの共同研究により、SR-PSOX/CXCL16が培養血管内皮細胞の増殖、遊走と管腔形成を促すことから、血管新生因子としての役割などのSR-PSOX/CXCL16の多面的な役割が明らかになりました(BBRC 2005)。

発表論文

1. Hayashida K, Kume N, Murase T, Minami M, Nakagawa D, Inada T, Tanaka M, Ueda A, Kominami G, Kambara H, Kimura T, Kita T. Serum soluble lectin-like oxidized LDL receptor-1 (soluble LOX-1) levels are elevated in acute coronary syndrome ? a novel marker for early diagnosis. Circulation 2005
2. Zhuge X, Murayama T, Arai H, Yamauchi R, Tanaka M, Shimaoka T, Yonehara S, Kume N, Yokode M, Kita T. CXCL16 is a novel angiogenic factor for human umbilical vein endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 331: 1295-1300, 2005
3. Kume N, Kita T. Apoptosis of vascular cells by oxidized LDL: involvement of caspases and LOX-1, and its implication in atherosclerotic plaque rupture. Circ. Res. 94: 269-270, 2004
4. Mukai 　E, Kume　N, Hayashida　K, Minami　M, Yamada　Y, Seino　Y, Kita　T.　Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells.　Atherosclerosis 176: 289-296, 2004
5. Hayashida 　K, Kume　N, Minami　M, Inui-Hayashida　A, Mukai　E, Toyohara　M, Kita　T.　Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ligands activate transcription of lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 gene through GC box motif.　Biochem. Biophys. Res. Commun. 323: 1116-1123, 2004
6. Yamauchi R, Tanaka M, Kume N, Minami M, Kawamoto T, Togi K, Shimaoka T, Takahashi S, Yamaguchi J, Nishina T, Kitaichi M, Komeda M, Manabe T, Yonehara S, Kita T. Upregulation of SR-PSOX/CXCL16 and recruitment of CD8+ T cells in cardiac valves during inflammatory valvular heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24: 282-287, 2004
7. Shimaoka T, Nakayama T, Fukumoto N, Kume N, Takahashi S, Yamaguchi J, Minami M, Hayashida K, Kita T, Ohsumi J, Yoshie O, Yonehara S. Cell surface-anchored SR-PSOX/CXC chemokine ligand 16 mediates firm adhesion of CXC chemokine receptor 6-expressing cells. J. Leukoc. Biol. 75: 267-274, 2004
8. Shimaoka T, Nakayama T, Hieshima K, Kume N, Fukumoto N, Minami M, Hayashida K, Kita T, Yoshie O, Yonehara S. Chemokines generally exhibit scavenger receptor activity through their receptor-binding domain. J. Biol. Chem. 279: 26807-26810,