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心血管内分泌代謝グループ

新着情報

2016年6月
第2回国際心血管薬物療法学会日本部会(J-ICPS) において中川靖章先生が最優秀研究奨励賞(基礎)を受賞しました。 

2015年10月
第19回日本心不全学会学術集会において桑原宏一郎が第3回日本心不全学会学術賞を受賞いたしました。 

2015年7月
当研究グループ出身で現在米国Johns Hopkins大学に留学中の山田優子先生が、当グループ在籍中に行った研究により第20回 心電学会学術奨励賞を受賞しました。

2015年4月
桑原宏一郎が第18回 日本臨床分子医学会 学会賞を受賞しました。

 

当研究室の概要

本世紀における内科学は基礎研究や疾患志向研究(Disease-Oriented Research: DOR)の発見を臨床応用に展開する Discovery-Based Medicineを実践する展開医療(Translational Medicine)と、Evidence-Based Medicineを支える臨床疫学の両輪による発展が期待されます。展開医療の成功には基礎研究、DOR, 患者志向研究(Patient-Orieented Research: POR)のバランスのとれた共存が必須であり、単なる基礎医学研究者と臨床医との一時的な協力関係ではなく、継続的にこれら領域を行き来することが可能な臨床医科学者Physician Scientistの貢献が不可欠であると考えます。本研究室では、今後の循環器内科学の発展に寄与しうる展開医療の実践に大きく貢献する臨床医科学者Physician Scientistの育成を目指した活動を行っていきたいと考えています。

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研究内容

我が国では急速な高齢化と生活環境の変化により、生活習慣病に伴う心臓病、特に虚血性心疾患や心不全の発症頻度が増加しています。この様な現状から、我々の研究室では心不全をはじめとする心血管病の分子病態解明に基づく新しい予防法、治療法開発を目指した研究を行っています。
今まで我々のグループが培ってきた「心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の心不全治療薬へ応用」、「脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の心不全診断薬への応用」という世界に先駆けた展開医療の経験を基に、現在の具体的な研究内容としては、以下のテーマを中心的なものとして臨床および基礎的研究を展開しています。

 


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  1. 心不全の発症・進展の分子機序の解明とそれを基にした新しい治療法の開発
  2. 不全心において認められる遺伝子発現変化に注目し、NRSF-HDAC経路、TRPC6-NFAT経路、MRTF-A-SRF経路などの心不全の発症・進展にかかわる複数の転写調節経路を明らかにし、またこれらを基にした興味深い動物モデルの作成にも成功しました(図1)。現在これら研究をさらに発展させ新しい心不全の治療・予防法開発を目指した研究を続けています。

  3. 心不全に伴う致死性不整脈発症の分子機序の解明
  4. 心不全患者の死因の約半数は、頻脈性不整脈による突然死とされますが、こうした突然死発症の分子機序はまだ明らかになっていません。我々が作成した心筋においてNRSFの機能を阻害したマウスが、心機能低下と致死性不整脈による突然死を示したことから、本モデルマウスを用いて、心不全に伴う致死性不整脈発症の分子機序解明を目指した研究を行っています(図1)。
  5. ナトリウム利尿ペプチドやアドレノメデュリンなど、心血管ホルモンの病態生理学的意義の解明とそれに基づく新たな心血管病の診断法・治療法の開発
  6. 心不全をはじめとした心血管病の発症・進展には様々な神経体液性因子が関与することが明らかとなっています。我々はこうした心血管ホルモンの循環器疾患における役割を明らかにし、新しい治療法や診断法の開発を目指した研究を行っています(図2)。
  7. 肺高血圧症に関する臨床研究、およびその発症・進展の分子メカニズムの解明と新たな治療法の開発
  8. 難治性疾患として知られる肺高血圧症は、近年複数の治療薬が開発され臨床応用されたこともあり、注目されています。我々は、独自に作成に成功した肺高血圧症モデルマウスなどの動物モデルを用いて肺高血圧症の発症・進展機序の分子機序の解明を目指す研究を行うと共に、肺高血圧症に対する臨床研究も同時に行い、肺高血圧症の予後改善に結びつく新規治療法開発を目指しています。
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所属者


  • 桑原宏一郎(講師)
  • 錦見 俊雄(臨床教授、非常勤講師)
  • 中川 靖章(助教)
  • 木下 秀之(特定准教授)
  • 南  丈也(客員研究員)
  • 中尾 一泰(研究生)
  • 山田 千夏(医員)
  • 桒原 純子(研究生)
  • 稲住 英明(大学院生)
  • 大矢 未来(研究補佐員)
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発表論文

  1. Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Tabei K, Fujishima A, Takayama K, Akimoto K, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Tsutamoto T, Ishimitsu T, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K. Pro-B-type natriuretic peptide is cleaved intracellularly: impact of distance between O-glycosylation and cleavage sites. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015 in press
  2. Nakao K, Osawa K, Yasoda A, Yamanaka S, Fujii T, Kondo E, Koyama N, Kanamoto N, Miura M, Kuwahara K, Akiyama H, Bessho K, Nakao K. The Local CNP/GC-B system in growth plate is responsible for physiological endochondral bone growth. Sci Rep. 27;5:10554.2015
  3. Kuwahara K, Kimura T. The organ-protective effect of N-type Ca2+ channel blockade. Pharmacol Ther. 151:1-7.2015
  4. Tanaka M, Yamaguchi S, Yamazaki Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Jay PY, Noda T, Nakamura T. Somatic chromosomal translocation between Ewsr1 and Fli1 loci leads to dilated cardiomyopathy in a mouse model. Sci Rep 5:7826. 2015.
  5. Oshita K, Itoh M, Hirashima S, Kuwabara Y, Ishihara K, Kuwahara K, Nakao K, Kimura T, Nakamura K, Ushijima K, Takano M. Ectopic automaticity induced in ventricular myocytes by transgenic overexpression of HCN2. J Mol Cell Cardiol. 80:81-89. 2015
  6. Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K. Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. Cardiovascular Research 104(1):183-93. 2014
  7. Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K. The Effects of Super-Flux (High Performance) Dialyzer on Plasma Glycosylated Pro-B-Type Natriuretic Peptide (proBNP) and Glycosylated N-Terminal proBNP in End-Stage Renal Disease Patients on Dialysis. PLoS One. 9(3):e92314. 2014
  8. Uosaki H, Magadum A, Seo K, Fukushima H, Takeuchi A, Nakagawa Y, Moyes KW, Narazaki G, Kuwahara K, Laflamme M, Matsuoka S, Nakatsuji N, Nakao K, Kwon C, Kass DA, Engel FB, Yamashita JK. Identification of Chemicals Inducing Cardiomyocyte Proliferation in Developmental Stage-Specific Manner with Pluripotent Stem Cells. Circ Cardiovasc Genet. 6(6):624-33. 2013.
  9. Kuwahara K. Role of NRSF/REST in the Regulation of Cardiac Gene Expression and Function. Circ J. 77(11):2682-6. 2013.
  10. Yasuno S, Kuwahara K, Kinoshita H, Yamada C, Nakagawa Y, Usami S, Kuwabara Y, Ueshima K, Harada M, Nishikimi T, Nakao K. Angiotensin II Type 1a receptor signaling directly contributes to the increased arrhythmogenicity in cardiac hypertrophy. Br J Pharmacol. 170(7):1384-95. 2013.
  11. Kangawa K, Nakao K. Adrenomedullin in Cardiovascular Disease: A Useful Biomarker, Its Pathological Roles and Therapeutic Application. Curr Protein Pept Sci. 14(4):256-267. 2013.
  12. Kuwabara Y, Kuwahara K, Takano M, Kinoshita H, Arai Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Igata S, Usami S, Minami T, Yamada Y, Nakao K, Yamada C, Shibata J, Nishikimi T, Ueshima K, Nakao K. Increased Expression of HCN Channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts. J Am Heart Assoc. 2(3):e000150. 2013.
  13. 13. Funayama A, Shishido T, Netsu S, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Woo CH, Abe JI, Kuwahara K, Nakao K, Takeishi Y, Kubota I. Cardiac nuclear High Mobility Group Box 1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Res. 99(4):657-64.2013
  14. Nishikimi T, Okamoto H, Nakamura M, Ogawa N, Horii K, Nagata K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kuwahara K, Masuda I, Kangawa K, Minamino N, Nakao K. Direct Immunochemiluminescent Assay for proBNP and Total BNP in Human Plasma proBNP and Total BNP Levels in Normal and Heart Failure. PLoS One. 8(1):e53233. 2013.
  15. Matsumoto E, Sasaki S, Kinoshita H, Kito T, Ohta H, Konishi M, Kuwahara K, Nakao K, Itoh N. Angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and fibrosis are promoted in mice lacking Fgf16. Genes Cells. 18(7);544-553.2013
  16. Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S. Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. Biochem Biophys Res Commun. 434(2):210-6. 2013.
  17. Kawai M, Yoshimura M, Harada M, Mizuno Y, Hiramitsu S, Shimizu M, Shoda T, Kuwahara K, Miyagishima K, Ueshima K, Nakao K. Determination of the B-type Natriuretic Peptide Level as a Criterion for Abnormalities in Japanese Individuals in Routine Clinical Practice: The J-ABS Multi-center Study (Japan Abnormal BNP Standard). Intern Med.52(2):171-7. 2013
  18. Hosoda K, Yasoda A, Ebihara K, Kuwahara K, Mukouyama M, Nakao K [109th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine: symposium: 2. Translational research and evidence-based medicine (EBM) in internal medicine in Japan, translational research; 4) Translational research of endocrinology and metabolism].Nihon Naika Gakkai Zasshi. Sep 10;101(9):2552-62. 2012
  19. Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, Minamino N, Nakao K. Complexity of molecular forms of B-type natriuretic peptide in heart failure. Heart. 2012; 99(10):677-679.
  20. Minami T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Takaoka M, Kinoshita H, Nakao K, Kuwabara Y, Yamada Y, Yamada C, Shibata J, Usami S, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Sata M, Nakano H, Seno T, Kawahito Y, Sobue K, Kimura A, Nagai R and Nakao K. Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice. EMBO J 31(23):4428-40. 2012.
  21. Shimizu K, Kawakami S, Hayashi K, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Hashida M, Konishi S. In vivo site-specific transfection of naked plasmid DNA in mice using a tissue suction device. Plos One. 7(7):e41319.2012
  22. Kuwahara K, Nishikimi T, Nakao K. Transcriptional regulation of the fetal cardiac gene program. J Pharmacol Sci. 18;119(3):198-203.2012
  23. Yasuno S, Fujimoto A, Nakagawa Y, Kuwahara K, Ueshima K. Fixed-dose combination therapy of candesartan cilexetil and amlodipine besilate for the treatment of hypertension in Japan. Expert Rev Cardiovasc Ther. 10(5):577-83.2012
  24. Nishikimi T, Ikeda M, Takeda Y, Ishimitsu T, Shibasaki I, Fukuda H, Kinoshita H, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nakao K. The effect of glycosylation on plasma N-terminal proBNP-76 levels in patients with heart or renal failure. Heart. 98(2):152-61. 2012.
  25. Kuwahara K, Nakao K. New Molecular Mechanisms for Cardiovascular Disease: Transcriptional Pathways and Novel Therapeutic Targets in Heart Failure. J Pharmacol Sci. 17;116(4):337-342.2011
  26. Fujiwara M, Yan P, Otsuji TG, Narazaki G, Uosaki H, Fukushima H, Kuwahara K, Harada M, Matsuda H, Matsuoka S, Okita K, Takahashi K, Nakagawa M, Ikeda T, Sakata R, Mummery CL, Nakatsuji N, Yamanaka S, Nakao K, Yamashita JK. Induction and enhancement of cardiac cell differentiation from mouse and human induced pluripotent stem cells with cyclosporin-a. PLoS One. 6(2):e16734. 2011
  27. Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K. Current biochemistry, molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides. J Cardiol. 57(2); 131-140. 2011
  28. Hata L, Murakami M, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Usami S, Yasuno S, Fujiwara M, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Yamada Y, Nakao K, Ueshima K, Nishikimi T, and Nakao K. Zinc-finger protein 90 negatively regulates neuron-restrictive silencer factor-mediated transcriptional repression of fetal cardiac genes. J Mol Cell Cardiol. 50(6):972-981. 2011.
  29. Takano M, Kinoshita H, Shioya T, Itoh M, Nakao K, Kuwahara K. Pathophysiological Remodeling of Mouse Cardiac Myocytes Expressing Dominant Negative Mutant of Neuron Restrictive Silencing Factor. Circ J. 74(12):2712-9. 2010.
  30. Kuwahara K, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakagawa Y, Usami S, Minami T, Yamada Y, Fujiwara M, and Nakao K. MRTF-A is a common mediator of mechanical stress- and neurohumoral stimulation-induced cardiac hypertrophic signaling leading to activation of BNP gene expression. Mol Cell Biol. 30(17):4134-4148.2010
  31. Kuwahara K, Nakao K. Regulation and significance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. Endocr J. 57(7):555-565.2010
  32. Small EM, Thatcher JE, Sutherland LB, Kinoshita H, Gerard RD, Richardson JA, Dimaio JM, Sadek H, Kuwahara K, Olson EN. Myocardin-Related Transcription Factor-A Controls Myofibroblast Activation and Fibrosis in Response to Myocardial Infarction. Circ Res. 107(2):294-304.2010
  33. Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jiang Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K, and Nakao K. Inhibition of TRPC6 Channel Activity Contributes to the Anti-hypertrophic Effects of Natriuretic Peptides-Guanylyl Cyclase-A Signaling in the Heart. Circ Res. 106(12): 1849-1860.2010
  34. Rong X, Li Y, Ebihara K, Zhao M, Naowaboot J, Kusakabe T, Kuwahara K, Murray M, Nakao K. Angiotensin II type 1 receptor-independent beneficial effects of telmisartan on dietary-induced obesity, insulin resistance and fatty liver in mice. Diabetologia. 53(8):1727-1731.2010
  35. Yokoi H, Kasahara M, Mukoyama M, Mori K, Kuwahara K, Fujikura J, Arai Y, Saito Y, Ogawa Y, Kuwabara T, Sugawara A, Nakao K. Podocyte-specific expression of tamoxifen-inducible Cre recombinase in mice. Nephrol Dial Transplant. 25(7):2150-2154. 2010.
  36. Li Y, Saito Y, Kuwahara K, Rong X, Kishimoto I, Harada M, Horiuchi M, Murray M, Nakao K. Vasodilator therapy with hydralazine induces angiotensin AT receptor-mediated cardiomyocyte growth in mice lacking guanylyl cyclase-A. Br J Pharmacol. 159(5):1133-1142.2010.
  37. Nakagawa Y, Kuwahara K, Takemura G, Akao M, Kato M, Arai Y, Takano M, Harada M, Murakami M, Nakanishi M, Usami S, Yasuno S, Kinoshita H, Fujiwara M, Ueshima K, Nakao K. p300 plays a critical role in maintaining cardiac mitochondrial function and cell survival in postnatal hearts. Circ. Res. 105(8):746-754. 2009.
  38. Kinoshita H, Kuwahara K, Takano M, Arai Y, Kuwabara Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Nakanishi M, Harada M, Fujiwara M, Murakami M, Ueshima K, Nakao K. T-type Ca2+ channel blockade prevents sudden death in mice with heart failure. Circulation. 120(9):743-752. 2009.
  39. Kuratomi S, Ohmori Y, Ito M, Shimazaki K, Muramatsu SI, Mizukami H, Uosaki H, Yamashita J, Arai Y, Kuwahara K, Takano M.  The cardiac pacemaker-specific channel Hcn4 is a direct transcriptional target of MEF2. Cardiovasc Res. 83(4):682-7. 2009.
  40. Yasuno S, Usami S, Kuwahara K, Nakanishi M, Arai Y, Kinoshita H, Nakagawa Y, Fujiwara M, Murakami M, Ueshima K, Harada M, Nakao K. Endogenous cardiac natriuretic peptides protect the heart in a mouse model of dilated cardiomyopathy and sudden death. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 296(6):H1804-10.2009
  41. Li Y, Saito Y, Kuwahara K, Rong X, Kishimoto I, Harada H, Adachi Y, Nakanishi M, Kinoshita H, Horiuchi M, Murray M, Nakao K. Natriuretic peptide receptor/guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin II type 2 receptor-mediated pro-hypertrophic signaling in the heart. Endocrinology. 150(8):3759-65. 2009
  42. Hotta Y, Sasaki S, Konishi M, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Itoh N. Fgf16 is required for cardiomyocyte proliferation in the mouse embryonic heart. Dev Dyn. 24;237(10):2947-2954.2008
  43. Usami S, Kishimoto I, Saito Y, Harada M, Kuwahara K, Nakagawa Y, Nakanishi M, Yasuno S, Kangawa K, Nakao K. Association of CT dinucleotide repeat polymorphism in the 5'-flanking region of the guanylyl cyclase (GC)-A gene with essential hypertension in the Japanese. Hypertens Res. 31(1):89-96.2008
  44. Nakanishi M, Harada M, Kishimoto I, Kuwahara K, Kawakami R, Nakagawa Y, Yasuno S, Usami S, Kinoshita H, Adachi Y, Fukamizu A, Saito Y, Nakao K. Genetic disruption of angiotensin II type 1a receptor improves long-term survival of mice with chronic severe aortic regurgitation. Circ J. 71(8):1310-6.2007
  45. Nakanishi M, Harada M, Tadamura E, Kotani H, Kawakami R, Kuwahara K, Nakagawa Y, Usami S, Kinoshita H, Fujiwara M, Hosoda K, Ueshima K, Nakao K. Images in cardiovascular medicine. Mitochondrial cardiomyopathy evaluated with cardiac magnetic resonance. Circulation. 116(2):e25-6. 2007.
  46. Kuratomi S, Kuratomi A, Kuwahara K, Ishii TM, Nakao K, Saito Y, Takano M. NRSF regulates the developmental and hypertrophic changes of HCN4 transcription in rat cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun. 353(1);67-73.2006.
  47. Nakagawa Y, Kuwahara K, Harada M, Takahashi N, Yasuno S, Adachi Y, Kawakami R, Nakanishi M, Tanimoto K, Usami S, Kinoshita H, Saito Y, Nakao K. Class II HDACs mediate CaMK-dependent signaling to NRSF in ventricular myocytes. J. Mol. Cell. Cardiol. 41(6);1010-1022. 2006.
  48. Nakanishi M, Saito Y, Kishimoto I, Harada M, Kuwahara K, Takahashi N, Kawakami R, Nakagawa Y, Tanimoto K, Yasuno S, Usami S, Li Y, Adachi Y, Fukamizu A, Garbers DL, Nakao K. Role of natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A in myocardial infarction evaluated using genetically engineered mice. Hypertension. 46(2):441-447. 2005.
  49. Kuwahara K, Takano M, Nakao K. Pathophysiological significance of T-type Ca2+ channels: transcriptional regulation of T-type Ca2+ channel—regulation of CACNA1H by neuron –restrictive silencer. J Pharmacol Sci. 99(3), 211-213. 2005.
  50. Takahashi N, Saito Y, Kuwahara K, Harada M, Tanimoto K, Nakagawa Y, Kawakami R, Nakanishi M, Yasuno S, Usami S, Yoshimura A, Nakao K. Hypertrophic responses to cardiotrophin-1 are not mediated by STAT3, but via a MEK5-ERK5 pathway in cultured cardiomyocytes. J. Mol. Cell. Cardiol. 38(1):185-192. 2005.
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受賞歴

桑原宏一郎
 第18回 日本臨床分子医学会 学会賞 (2015)
 第3回 日本心不全学会 学術賞 (2015)
 第38回 日本心臓財団 佐藤賞 (2012)
 第30回 日本内分泌学会 研究奨励賞 (2010)
 第13回 日本心血管内分泌学会 高峰譲吉研究奨励賞 (2009)

中川靖章
 第 8回 日本臨床分子医学会 学術奨励賞(2005)
 第10回 日本心血管内分泌代謝学会 若手研究奨励賞 (2006)
 第11回 日本心不全学会 優秀ポスター演題賞 (2007)
 American Heart Association Scientific Session, Poster Competition Best Science Award(2007)

木下秀之
 第19回 日本循環器学会CPIS賞 (2010)
 第14回 日本心不全学会 Young Investigator Award (2010)
 第15回 日本心電学会 学術奨励賞 (2010)

桒原佳宏
 第19回 心電学会 学術奨励賞 優秀賞 (2014)
 第15回 日本心血管内分泌学会 若手研究奨励賞 (2011)

南丈也
 第22回 日本循環器学会 CPIS賞 (2013)
 第85回 日本内分泌学会学術総会 若手研究奨励賞 (2012)
 第29回 国際心臓研究学会(ISHR)日本部会 Young Investigator Award (2012)

山田優子
 第20回 心電学会 学術奨励賞 (2015)

山田千夏
 平成21年度 日本心エコー図学会 海外学会発表優秀論文賞 (2009)


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